O que é o Receptor X Farnesoide (FXR)?

É um receptor nuclear (NR1H4) que regula a homeostase dos ácidos biliares, o metabolismo de lipídios e a glicose, sendo expresso principalmente no fígado e no intestino.

Como o FXR controla a produção de ácidos biliares?

Ele inibe a enzima CYP7A1, a principal enzima da síntese de ácidos biliares, através da indução do parceiro heterodímero pequeno (SHP) e do fator de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19).

Qual a relação entre o FXR e o diabetes?

A ativação do FXR pode reduzir a glicose plasmática e melhorar a sensibilidade à insulina em modelos experimentais.

O que acontece na ausência do receptor FXR?

A ausência de FXR pode levar ao acúmulo de ácidos biliares no fígado e ao desenvolvimento espontâneo de tumores hepáticos.

Receptor X Farnesoide (FXR)

O Receptor X Farnesoide (FXR), também designado como NR1H4 (nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4) ou receptor de ácido biliar (BAR), é um receptor nuclear codificado pelo gene NR1H4 em humanos. Este receptor desempenha um papel central na regulação metabólica, atuando como um sensor intracelular para os ácidos biliares.

Função e Mecanismo de Ação

O FXR é expresso em níveis elevados principalmente no fígado e no intestino. Seus ligantes naturais são os ácidos biliares, com destaque para o ácido chenodeoxicólico. Quando ativado por esses ligantes, o FXR transloca-se para o núcleo celular, onde forma um heterodímero com o Receptor X de Retinoide (RXR). Este complexo liga-se a elementos de resposta hormonal no DNA, modulando a expressão gênica por meio da ativação ou repressão de genes específicos.

Localização do gene NR1H4 no cromossomo 12 humano — Mapeamento genômico do receptor FXR no cromossomo 12 humano.

Regulação da Síntese de Ácidos Biliares

Uma das funções primordiais do FXR é a supressão da colesterol 7-alfa-hidroxilase (CYP7A1), a enzima limitante na síntese de ácidos biliares a partir do colesterol. O FXR não se liga diretamente ao promotor da CYP7A1; em vez disso, ele induz a expressão do parceiro heterodímero pequeno (SHP), que subsequentemente inibe a transcrição do gene CYP7A1.

Além disso, o FXR estimula a síntese do fator de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19), que inibe a expressão da CYP7A1 e da esterol 12-alfa-hidroxilase (CYP8B1) via receptor de fator de crescimento de fibroblastos 4. Esse mecanismo estabelece uma via de feedback negativo, impedindo a síntese excessiva de ácidos biliares quando os níveis celulares já estão elevados.

Impacto no Metabolismo Lipídico e Glicêmico

O FXR exerce influência significativa nos níveis de triglicerídeos hepáticos, suprimindo a lipogênese e promovendo a oxidação de ácidos graxos livres através da ativação de PPARα. No intestino, o receptor regula a expressão de proteínas de transporte epitelial envolvidas na homeostase de fluidos, como o regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).

Estudos em modelos animais indicam que a ativação do FXR em camundongos diabéticos reduz a glicose plasmática e melhora a sensibilidade à insulina, enquanto a sua inativação produz o efeito oposto.

Localização do gene NR1H4 no cromossomo 10 do camundongo — Localização do gene correspondente ao FXR no cromossomo 10 de modelos murinos.

Implicações Patológicas

A perda de função do FXR ou a sua inibição dependente de ácidos biliares em células progenitoras da junção gastroesofágica está associada ao desenvolvimento de adenocarcinoma gastroesofágico. Em modelos de camundongos FXR-/- (com deficiência do receptor), observa-se um aumento de ácidos biliares no fígado e o desenvolvimento espontâneo de tumores hepáticos, condição que pode ser mitigada através do uso de resinas sequestrantes de ácidos biliares, como a colestiramina.

Interações e Ligantes

O FXR interage com proteínas como o coativador 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PGC-1α) e o receptor X de retinoide alfa. Seus ligantes incluem substâncias naturais (como o ácido chenodeoxicólico e o cafestol) e compostos sintéticos, como o ácido obeticoílio e o tropifexor.